俄罗斯科学家开发出一种突破性技术有望给纳米医学带来革命性变化

莫斯科物理技术学院的研究人员以及Shemyakin-Ovchinnikov生物有机化学研究所和俄罗斯科学院普罗霍罗夫综合物理研究所的同事们已经开发出了一项突破性技术，解决了几十年来阻碍新型药物进入临床实践的关键问题。新的解决方案可以延长几乎所有纳米药物的血液循环，提高其治疗效率。俄罗斯研究人员的研究发表在《自然生物医学工程》上，并进行了专题报道。

首席研究员Maxim Nikitin在实验室里

尽管迄今为止开发出了各种各样的纳米材料，但只有具有高度特异功能的最简单纳米材料才被纳入临床实践。使用治疗性纳米粒子的主要问题与我们的免疫系统的惊人效率有关。几千年来，人类进化完善了人体消除从病毒到烟雾颗粒等纳米级异物的能力。

当以合理剂量给药时，大多数人造纳米颗粒可在短短几分钟甚至几秒钟内被免疫系统清除出血液。这意味着无论药物多么复杂，大部分剂量甚至都没有机会与靶标接触，但通常会以毒性方式影响健康组织。

在最近的一项研究中，由MIPT纳米生物技术实验室负责人Maxim Nikitin领导的俄罗斯研究团队提出了一种突破性的通用技术，该技术可以显著延长纳米药物血液循环，提高各种纳米制剂的治疗效率，而无需对其进行改造。

该技术利用了免疫系统不断消除血液中陈旧的、”过期 “的红细胞（人体中每天约有1%）。研究人员推测，稍微强化这个自然过程，就可以欺骗免疫系统。当它变得忙于清除红血球时，对治疗性纳米颗粒的清除关注度就会降低。重要的是，研究人员希望以最温和的方式分散免疫系统的注意力，最好是通过身体的先天机制，而不是通过人工物质。

该团队找到了一个优雅的解决方案，其中包括给小鼠注射红血球特异性抗体。这些是构成哺乳动物免疫系统基础的分子。它们能识别需要从体内清除的实体，在这种情况下是红细胞。该假设被证明是正确的，事实证明，小剂量的抗体（每公斤体重1.25毫克）非常有效，使纳米颗粒的血液循环延长了数十倍。小鼠的RBC水平仅下降了5%。

研究人员发现，他们的方法被称为单核吞噬细胞系统的 “细胞封锁”，普遍适用于所有纳米颗粒。它延长了仅8纳米的微小量子点、中等规模的100纳米颗粒和大微米级颗粒的循环时间，同时也延长了被批准在人类身上使用的最先进的纳米制剂：聚合物涂层的 “隐形 “脂质体，这种脂质体将自己伪装在高度惰性的聚乙二醇涂层下，以躲避免疫系统。同时，无论是小剂量还是败血症，细胞封锁都不会损害人体抵御血液中细菌的能力。

新技术使纳米粒子的广泛应用成为可能。在对小鼠进行的一系列实验中，研究人员实现了所谓的纳米试剂向细胞主动递送的巨大改进。

它涉及到装有特殊分子识别靶细胞的纳米粒子。一个例子是使用针对识别T细胞的CD4受体的抗体。将药物输送到这些细胞将有助于治疗自身免疫和其他疾病。在小鼠中诱导细胞阻滞，可使纳米粒子的循环时间从通常的3-5分钟增加到一个多小时。在没有细胞阻断的情况下，清除速度过快，无法实现对靶细胞的结合，但在细胞阻断后，药剂表现出特别高的靶向效率，与体外实现的效率相当。该实验凸显了新技术的巨大潜力，不仅可以提高纳米制剂的性能，而且可以使那些以前完全没有效率的制剂在体内发挥作用。

该团队接着展示了他们的技术在癌症治疗中的适用性，细胞阻滞使纳米颗粒在磁引导下向肿瘤输送的效率提高了23倍（如图）。该递送技术利用磁场在肿瘤内引导，聚焦和保留磁性剂以降低全身毒性。这种递送可用于纳米颗粒，但不能用于分子。该研究报道了利用装载磁铁矿的脂质体和化疗药物阿霉素对黑色素瘤的有效治疗，在不使用红细胞抗体的情况下，这些药物完全无效。

研究人员观察到，对实验中的每一种癌症，都有改进的纳米制剂输送。特别重要的是，该方法对引入小鼠的人类肿瘤细胞起作用。

值得注意的是，这项新技术为批准用于人类的市售脂质体药物实现了治疗性改进。这意味着，细胞阻滞不仅开辟了新的治疗机会，而且还增强了现有的治疗机会。

论文作者提到增强的纳米粒子性能与血液循环时间的延长密切相关。这种相关性可以利用该团队开发的一种高灵敏度的磁粒子定量方法来建立。它能够以一种非侵入性的方式–也就是无需抽血–检测从血液中清除颗粒的动力学。

新开发的技术在临床应用的转化方面特别有希望，因为与RhD阳性红细胞结合的抗-D抗体早已被批准用于治疗免疫性血小板减少症和预防恒河猴疾病。因此，可以在不久的将来使用已经批准的药物对人类的新技术进行评估。

“毫无疑问，纳米药物与现有的抗-D抗体或改进的下一代抗RBC抗体的联合作用应该在严格的临床试验中进行研究。然而，我们对这项技术及其在需要靶向给药的严重疾病中的应用感到非常乐观，包括癌症。”Maxim Nikitin说。”既然这项复杂的七年研究已经发表，我们将尽一切努力将其转化为临床实践。为此，我们正在寻求合作者和有兴趣加入团队。”

由于细胞阻断技术在相容性纳米制剂方面具有通用性，且不需要对其进行修饰，因此该技术有可能比70年代开发的PEGylation大大提高生产效率，PEGylation后来催生了一个价值数十亿的 “长效循环 “药物产业，并有数十种药物获得临床批准。

作者认为，该研究所提出的技术可能为体内使用最先进的纳米制剂打开大门，根据材料科学中最先进的理念制造的新型生物医学纳米材料可立即引入体内进行生命科学研究，然后迅速完善以用于临床应用。