迈向通用流感疫苗的一步,研究人员设计抵抗任何流感病毒的方法

麻省理工学院以及MGH和哈佛大学研究人员现在正在研究设计通用流感疫苗的策略,该疫苗可以抵抗任何流感毒株。在一项新研究中,他们描述了一种疫苗,该疫苗可触发针对流感蛋白片段的免疫反应,该片段很少突变,通常不会免疫系统靶向。

迈向通用流感疫苗的一步,研究人员设计抵抗任何流感病毒的方法

该疫苗由涂有流感蛋白的纳米颗粒组成,该蛋白可训练免疫系统以产生所需的抗体。在对具有人源化免疫系统的小鼠的研究中,研究人员表明,他们的疫苗可以引发针对该难以捉摸的蛋白质片段的抗体反应,从而提高了该疫苗可以有效抵抗任何流感病毒株的可能性。

这是迈出仅需一次或几次注射流感疫苗的一小步,并且由此产生的抗体反应很可能可以预防季节性流感毒株和大流行病株。

大多数流感疫苗由灭活的流感病毒组成。这些病毒被称为血凝素(HA)的蛋白质包被,可帮助它们与宿主细胞结合。接种疫苗后,免疫系统产生针对HA蛋白的抗体中队。这些抗体几乎总是与HA蛋白的头部结合,而HA蛋白是蛋白质中突变最快的部分。

研究人员说:目前还不了解完整的情况,但是由于许多原因,免疫系统本质上并不擅长观察这些蛋白质的保守部分,如果有效地靶向,它们将引发抗体反应,从而中和多种流感类型。

在他们的新研究中,研究人员着手研究为什么免疫系统最终以HA头而不是茎为目标,并找到将免疫系统的注意力重新集中在茎上的方法。这样的疫苗可以引发被称为“广泛中和抗体”的抗体,该抗体将对任何流感病毒株产生反应。原则上,这种疫苗可以结束疫苗设计者之间的军备竞赛,并迅速变异流感病毒。

研究人员开发了一种计算模型,该模型可以帮助他们进一步探索蛋白质头部区域的“免疫优势”。

研究人员使用一种称为分子动力学模拟的技术探索了几何形状对免疫优势的影响。他们进一步模拟了称为抗体亲和力成熟的过程。这个过程在B细胞遇到病毒(或疫苗)后发生,它决定了免疫应答中占主导地位的抗体。

每个B细胞的表面都有称为B细胞受体的蛋白质,该蛋白质与不同的外源蛋白质结合。一旦特定的B细胞受体与HA蛋白牢固结合,该B细胞就会被激活并开始迅速繁殖。这个过程将新的突变引入B细胞受体,其中一些突变结合更紧密。这些较好的粘合剂倾向于存活,而较弱的粘合剂则死亡。在此过程的最后,需要一到两周的时间,会有一群B细胞非常擅长与HA蛋白牢固结合。这些B细胞分泌与HA蛋白结合的抗体。

随着时间的流逝,在感染后,抗体在靶向这种特定抗原方面变得越来越好。

研究人员对这一过程的计算机模拟显示,当使用典型的流感疫苗时,与HA茎紧密结合的B细胞受体在成熟过程中处于竞争劣势,因为它们无法像B一样容易地达到目标与HA头牢固结合的细胞受体。

研究人员还使用他们的计算机模型来模拟由国立卫生研究院开发的纳米粒子疫苗的成熟过程,该疫苗目前处于1期临床试验中。该颗粒携带以较低密度间隔开的HA干蛋白。该模型显示,这种排列使蛋白质更容易被Y形抗体所接近,从而使抗体可以用双臂抓住蛋白质。模拟结果表明,在成熟过程结束时,这些靶向茎的抗体占主导地位。

重新聚焦免疫

研究人员还使用他们的计算模型来预测几种可能的疫苗接种策略的结果。一种看似有希望的策略是用类似于但不相同于受体以前接触过的病毒的病毒的HA茎进行免疫。2009年,全球许多人都感染或接种了新型H1N1毒株。该模型使研究人员做出假设,即如果他们用与2009年版本不同的菌株接种了展示HA样蛋白的纳米颗粒,则应引起广泛中和的抗体的产生,从而赋予普遍免疫力。

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研究人员使用具有人类免疫细胞的小鼠测试了这种策略,首先针对2009 H1N1株对它们进行免疫,然后是携带来自不同H1N1株的HA干蛋白的纳米颗粒疫苗。他们发现,这种方法在引发广泛中和抗体方面比他们测试的任何其他策略都成功得多。

该研究由美国国立卫生研究院,哈佛大学米尔顿奖,吉利德研究学者计划和美国国家科学基金会研究金计划资助。

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