人体组织3D生物打印技术六项研究进展

近年来,3D生物打印技术在实现打印可移植器官目标方面取得了长足的进步。尽管目前仍然遥遥无期,但我们仍在继续研究和完善该治疗方法,这些研究进展可以为脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森氏症、脑癌等疾病带来创新性改善疗法。

活细胞3D打印技术遵循标准3D打印方法的同时,又进行了一点改变。根据给定的CAD文件,打印机逐层放置材料构建形状。生物打印机使用生物墨水而不是金属或塑料作为材料。生物墨水中含有活细胞,它们存在于海藻酸盐或明胶等粘性物质之中。细胞通常建立在支架上,用来支撑和保护细胞。

目前有许多最新研究进展推动了3D生物打印领域的发展。以下是其中六项主要研究进展。

1.  打印带有血管的活体皮肤

伦斯勒理工学院和耶鲁大学的研究人员使用从人体皮肤细胞中提取的液体生物墨水打印了人造皮肤,然后在皮肤内自然生成血管系统。

伦斯勒理工学院和耶鲁大学的研究人员使用从人体皮肤细胞中提取的液体生物墨水打印了人造皮肤。图片提供:伦斯勒理工学院

伦斯勒理工学院和耶鲁大学的研究人员使用从人体皮肤细胞中提取的液体生物墨水打印了人造皮肤。图片提供:伦斯勒理工学院

这项研究的负责人伦斯勒尔理工学院化学及生物工程学教授Pankaj Karande说,有了正常的血管系统来循环血液,患者可以更快地吸收移植组织。他表示,虽然生物工程师已经成功地打印了活体组织,但其中很少有项目涉及血管。

“脉管系统非常重要,因为这是宿主和移植器官相互交流的方式。”Karande说,“如果皮肤替代物不被人体排斥,则宿主与移植器官之间的沟通至关重要。”

目前,需要植皮的患者有两种选择:一种是自体植皮,即医生刮去一块健康皮肤覆盖受损区域;另一种是用牛胶原蛋白、聚合物泡沫等制成的人造皮肤产品。两种方式各有缺点。自体植皮会造成疼痛并产生新伤口。Karande补充说,人造皮肤产品有一系列局限性,它们通常只是暂时性的,不能覆盖深部伤口,或者与人体皮肤不相像。

Karande表示,目前其团队的治疗方法仍处于基础研究阶段。

2. 培养可发育为组织的细胞

休斯顿莱斯大学的研究人员在他们用来搭建支架的塑料丝束上刻出凹槽。然后,他们在凹槽中植入可促进新组织生长的细胞或其他生物活性剂。

莱斯大学研究人员发明的这种生物相容性植入体会随着时间的推移而降解,最后只留下自然组织。图片提供:莱斯大学

莱斯大学研究人员发明的这种生物相容性植入体会随着时间的推移而降解,最后只留下自然组织。图片提供:莱斯大学

这项研究的负责人莱斯大学生物医学工程师Antonios Mikos说,与许多实验室正在研发的细胞支撑水凝胶支架不同,这一过程产生的硬植入体可以通过手术移植来愈合骨骼、软骨或肌肉。这种生物相容性植入体会随着时间的推移而降解,最后只留下自然组织。

他表示,在通常情况下,3D打印的支架会均匀地植入细胞。

“要想在支架的不同位置植入不同的细胞群,以前无法做到这一点,但是现在可以了。”他说。

Mikos称:“这种技术主要的创新点是能够在空间上装载拥有不同类型细胞群和不同生物活性分子的3D打印支架。”

3. 人体心脏部分的生物打印

据卡内基梅隆大学发明这项技术的研究人员说,这种首创的方法使组织工程领域向3D打印全尺寸成人心脏又迈进了一步。

卡内基梅隆大学的科学家们利用3D生物打印技术构造了人体心脏的功能性部件,比如图中的心脏瓣膜。图片提供:卡内基梅隆大学

卡内基梅隆大学的科学家们利用3D生物打印技术构造了人体心脏的功能性部件,比如图中的心脏瓣膜。图片提供:卡内基梅隆大学

这种技术被称为“悬浮水凝胶自由形式可逆嵌入技术”(FRESH),它克服了现有的3D生物打印疗法带来的挑战。生物医学工程教授Adam Feinberg所在的“再生生物材料和疗法团队”曾负责过这项工作,他表示,使用柔软的活体材料,能达到前所未有的分辨率和逼真度。

人体的每个器官,例如心脏,都是由称为细胞外基质(ECM)的生物支架聚集在一起的特化细胞所构建的。这种细胞外基质蛋白构建的网络为细胞提供了正常功能所需的结构和生物化学信号。

Feinberg称,到目前为止,传统的生物构建方法无法重造复杂的细胞外基质结构。

“研究表明,使用细胞和胶原蛋白,可以打印出真正的功能性部分,比如心脏瓣膜或正在搏动的较小心室。”他说,“通过应用人体心脏的核磁共振(MRI)数据,能够精确地重造专门针对患者的解剖结构,并对胶原蛋白和人体心脏细胞进行3D生物打印。”

Feinberg实验室的博士生Andrew Hudson表示,由于胶原蛋白初始形态是流体,因此对它进行3D打印很困难。

“如果尝试在空中打印它,它只会在你的构建平台上形成水坑。”Hudson说,“我们目前已经开发出一种防止它变形的技术。”

“悬浮水凝胶自由形式可逆嵌入技术”可让胶原蛋白在凝胶支撑槽中逐层沉积,使胶原蛋白就地凝固,不会被移出支撑槽。打印完成后,将凝胶从室温加热到人体温度,使支撑凝胶融化,研究人员就可以在不破坏由胶原蛋白或细胞组成的打印结构的情况下,将支撑凝胶移除。

4. 3D打印生物材料皮肤修复伤口

另一项最新研究进展是手持式3D打印机,它可以将生物材料皮肤涂敷在大面积烧伤伤口上。这种生物材料也能加速愈合过程。

手持式3D打印机将生物材料制成的伤口愈合带覆盖在烧伤伤口上。图片提供:多伦多大学

手持式3D打印机将生物材料制成的伤口愈合带覆盖在烧伤伤口上。图片提供:多伦多大学

该设备由多伦多大学和多伦多日溪医院的研究人员研制,它可以将生物墨水以带状逐条地涂敷在烧伤伤口上。这种生物材料由生物墨水制成,其本身是由间充质干细胞(MSCs)组成,这些干细胞根据环境的不同而分化为特殊的细胞类型。

生物医学博士研究生Richard Cheng说,在这种情况下,间充质干细胞材料可促进皮肤再生并减少疤痕。RichardCheng是该学校机械工程副教授Axel Guenther所主导的项目的负责人。

“我们之前已证实可以将细胞涂敷在烧伤伤口上,但是没有任何证据表明它对伤口愈合有任何好处;现在我们已经证明了这一点,”Guenther说。

当该研究团队于2018年推出其第一台皮肤打印机原型时,人们认为它是同类设备中第一款能就地形成组织,并在两分钟或更短时间内涂敷并让组织固定到位的设备。

5. 创造人体组织的可打印生物墨水

得克萨斯A&M大学机械工程学副教授Akhilesh Gaharwar说,针对患者的3D打印骨移植可以为患有关节炎、骨折、口腔感染和颅面缺陷的患者提供创新型疗法。目前他的研究团队正在负责这项研究。

他表示,他们研制的生物墨水能同时满足3D打印和组织工程的需求,很好地解决了生物墨水稀缺的问题。

得克萨斯A&M大学研究团队研制的纳米工程离子-共价纠缠(NICE)生物墨水配方专门用于打印3D骨骼。图片提供:得克萨斯A&M大学

得克萨斯A&M大学研究团队研制的纳米工程离子-共价纠缠(NICE)生物墨水配方专门用于打印3D骨骼。图片提供:得克萨斯A&M大学

“理想的生物墨水必须在经过挤压后能形成稳定的3D结构,同时能在打印过程中和打印后保护细胞,并为重塑目标组织提供适当的环境。”Gaharwar说,“但遗憾的是,传统的水凝胶很不牢固,打印效果较差。”

该团队研制的纳米工程离子-共价纠缠(NICE)生物墨水配方专门用于打印3D骨骼。纳米工程离子-共价纠缠生物墨水是两种强化技术的结合。这两种技术结合应用,能将打印效果进行有效强化,使骨骼结构更加坚固。Gaharwar表示,这种生物墨水可以精确地控制物理性能和降解特性,可对3D结构的物理弹性和纤维化结构进行自定义。

一旦生物打印过程完成,充满细胞的纳米工程离子-共价纠缠网络就会交联,形成更牢固的支架。通过这项技术,研究人员已经能够对人体部位进行细胞友好型全方位重造,包括耳朵、血管、软骨和骨段。

6. 脊髓生物打印切片

加州大学圣地亚哥分校的研究团队取得了3D打印人体器官替代品方面的进步。

虽然大多数3D生物打印技术都是在培养皿中完成的,但该校研究团队的实验却能够在实验鼠身上完成。

该校的科学家们打印出由软凝胶制成的小型植入体,然后用神经干细胞填充它们。图片提供:加州大学圣地亚哥分校

该校的科学家们打印出由软凝胶制成的小型植入体,然后用神经干细胞填充它们。图片提供:加州大学圣地亚哥分校

科学家们首先打印出由软凝胶制成的小型植入体,再用神经干细胞填充它们。然后通过手术将这些植入体放入老鼠脊髓的小缝隙里。该校纳米工程教授、团队负责人Shaochen Chen说,这种精确的3D打印技术让软凝胶和细胞基质能够精确地嵌入缝隙或伤口中。

随着时间的推移,新的神经细胞和轴突在动物脊髓切面处生长并形成新的连接。这些神经细胞不仅彼此相连,而且与作为宿主的实验鼠的脊髓组织以及循环系统相连。该校神经科学教授Mark Tuszinski称,实验室培育的细胞随后成功地弥合了脊髓的缝隙,并部分恢复了动物后肢的运动功能。

研究人员表示,生物打印组织可以用来测试药物的治疗效果,并最终实现3D生物打印技术目标:打印出可以培养的完整器官,然后移植到患者体内。[中国机械工程学会]

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