研究表明二甲双胍通过DNA甲基化对衰老和寿命的影响

2023年2月2日，《Aging》杂志第15卷第3期发表了一项新的研究成果，题为“二甲双胍使用史和全基因组DNA甲基化概况:衰老和长寿的潜在分子机制”。二甲双胍是一种常用的抗糖尿病药物，在临床前模型中多次被证明可以延缓衰老，并与降低人类死亡率有关。然而，从生物学的角度来看，二甲双胍是如何潜在地延长寿命的，目前尚不清楚。

在最近的这项研究中，来自斯坦福大学医学院、爱荷华大学等的科学家们假设二甲双胍对长寿的潜在作用机制是通过其表观遗传修饰。为了验证假设，他们对从有或没有二甲双胍使用史的住院患者的全血中收集的可用全基因组DNA甲基化(DNAm)数据进行了事后分析。

为了验证，研究人员评估了171名参与者，平均患者年龄为74岁，包括108名非糖尿病患者，63名糖尿病患者。在糖尿病患者中，37名患者有二甲双胍处方史，26名患者没有二甲双胍处方病史。研究人员比较了二甲双胍使用者和非使用者之间的全基因组DNA甲基化率，采用富集分析来阐明二甲双胍的可能作用机制。

在所有参与者中，研究人员分析了二甲双胍使用者和非使用者之间差异最大的CpG位点、不同甲基化率的KEGG、GO通路。然而，并没有发现基因达到全基因组统计显著性。

此外，还发现了其他通路，如“mTOR信号通路”、“胰岛素分泌”、“谷氨酸能突触”和“昼夜节律夹带”等，GO分析中也揭示了相关通路。

接下来，研究人员在糖尿病患者中，分析了二甲双胍使用者和非使用者之间甲基化率差异最显著的基因。与之前的分析类似，没有基因达到全基因组统计显著性。

当根据甲基化水平差异（β>4%）且p值（<0.01）参数分析时，KEGG显示了很多相同信号，包括“长寿调节通路”、“谷氨酸能突触”、“胰岛素分泌”、“昼夜节律夹带”和“胆碱能突触”。此外，与第一次分析相比，GO还显示了重叠的通路。

研究人员表示，尽管在统计学上并不显著，但在KEGG分析中，这些通路在主要信号中的出现证明了表观遗传过程的潜在作用，表明二甲双胍对长寿的影响。

研究中确定的这些通路支持研究人员的假设，即二甲双胍可以通过影响DNA甲基化，有助于导致长寿的分子机制。