研究：抑郁症可以通过精子RNA遗传

大量的全基因组关联分析分析发现存在大量与抑郁症发病易感基因和易感位点，这些基因的存在会大大增加患病风险。这是抑郁症能够通过遗传因素传递给后代的经典方式。

近年来兴起的表观遗传让抑郁发病的遗传因素更加扑朔迷离，他们认为父母的生活方式、经历等环境因素通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等表观修饰方式遗传给后代。

更有意思的是，我们每天吃的奶茶、呼吸的空气、半夜撸的串、情绪波动都有可能刻在生殖细胞中，影响子代，这也是代际遗传。精子中高度富集的非编码小ＲＮＡ可以作为一种表观遗传信息的载体，将环境刺激下父代的表型变化遗传给子代。

2021年2月10日南京大学生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室陈熹、朱景宁、张辰宇在ScienceAdvances杂志上发表文章更新了抑郁遗传新姿势-可通过精子内的小RNA实现代际遗传。

研究人员利用慢性不可预见性应激（CUMS）模型诱导成年雄性小鼠表现出抑郁样行为,随后将这些抑郁雄性小鼠（DF0）与未经任何处理的雌性小鼠进行交配，繁殖的子代称为抑郁一代（DF1）。

然而这些DF1的雄性小鼠在正常情况下并不表现出抑郁样行为，但是在中度应激的状态下这些DF1小鼠表现出明显的抑郁样行为。未经任何处理的雄性小鼠后代即使经历同样的中度应激也不会出现抑郁样行为障碍。这些结果表明DF1小鼠在外界刺激下容易表现出抑郁，说明在抑郁动物模型中抑郁样行为确实确实存在代际遗传。

突触可塑性的变化是抑郁症发病的关键机制。研究人员发现DF0小鼠的前额叶皮层、海马脑区的自发兴奋性突触后电流明显降低，表明突触功能存在障碍。这种功能障碍也发生经历中度应激的DF1小鼠中。

另一方面，DF0、DF1小鼠前额叶皮层、海马脑区的神经元活性也降低。此外DF0小鼠这些脑区的谷氨酸信号分子αCamKII,βCamKII及AMPA受体亚基GluA1、GluA2等突触可塑性相关基因表达下调也能几乎完全复制粘贴到应激后DF1小鼠身上。这些结果更进一步表明DF1小鼠可将抑郁的缺陷表征“隔空“传给下一代。

令人意外的是，DF1小鼠的抑郁表型并不会继续传递给其下一代，也就是说抑郁小鼠之间存在代际遗传，但不存在隔代遗传。

精子RNA是形成精子时的残余物，可能会介导上述代际遗传现象。研究人员将DF0小鼠的精子RNA提取出来后在体外注射到受精卵中后移植到未经任何处理的雌性小鼠子宫中，结果发现这些子代小鼠在中度应激下出现了明显的抑郁样行为。这就表明精子RNA是将抑郁表型从父代传向子代的关键载体。

在高等生物体内存在着大量的非编码小RNA，它们组成了细胞中高度复杂的RNA调控网络。研究人员进一步从DF0小鼠的精子的总RNA中筛选出小于200nt的RNA(小RNA)，采用同样的方法将这些小RNA移植到未经任何处理的雌性小鼠子宫中，这些小鼠的后代在经历应激后更容易表现出抑郁样行为。

哺乳动物精子细胞中表达多种非编码小RNA，包括tRNA-derived small RNAs（tsRNAs）和rRNA-derived small RNAs (rsRNAs)、与Piwi蛋白相作用的piRNAs，microRNA(miRNA)等。通过高通量测序技术发现DF0小鼠的精子中miRNA的表达水平发生明显的变化。

随后研究人员选择上调为显著的13个miRNA构建模拟物后将其混合后注射到受精卵中 ，在后代小鼠中也能观察到出现在DF1小鼠的抑郁代际遗传现象。这些结果进一步证实了抑郁症小鼠精子miRNA介导代际遗传。

总的来说，本文发现精子内的miRNA在将抑郁表型从父代遗传到子代的过程中发挥关键作用，这对于抑郁症的遗传发病机制有了更新的认识。