中国原创研究破解直肠癌新辅助治疗“困局” 术前肿瘤病灶完全缓解率从8%提升至34%

病灶较大无法马上进行手术的局部进展期直肠癌患者,在术前进行一段时间的“化疗+放疗”新辅助治疗的基础上,是否有一种更优化的治疗“组合拳”,进一步提升这群患者的手术切除率和远期生存获益?针对这一困扰业界多年的治疗“困局”,一项由复旦大学附属肿瘤医院大肠癌多学科综合诊治团队历时2年,联合全国17家医院完成的一项原创性研究成果,今天给出了明确答案。此项研究成果也于北京时间2020年10月30在国际顶尖医学期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)(简称:JCO)在线发表。

局部进展期肠癌治疗困局

1/3新辅助患者术后发生远处转移

得了肠癌,患者最关心的就是“能手术吗?”“能保留肛门吗?”复旦大学附属肿瘤医院大肠癌多学科综合诊治团队首席专家蔡三军教授说,早期直肠癌手术后,患者5年生存率可以达到90%,相当于临床治愈。不过,非早期直肠癌患者就没那么幸运了,由于我国很多人疏于肠癌的早期筛查和定期肠镜检查,临床中约80%的门诊初诊患者发现时已经是中期甚至晚期,一些局部进展期的肠癌患者由于病灶较大或者距离肛门较近,难以马上进行手术切除,5年生存率一直徘徊在70%左右。

中国原创研究破解直肠癌新辅助治疗“困局” 术前肿瘤病灶完全缓解率从8%提升至34%

蔡三军教授在大肠癌多学科门诊给患者精心制定诊治方案

针对这些局部进展期直肠癌患者,2004年发表在《新英格兰医学杂志》直肠癌新辅助化放疗+手术的标准治疗方案,手术病理显示完全缓解率为8%。但在这种治疗模式下,约1/3的患者会出现远处转移而导致治疗失败。较低的病理缓解率和高企的远处转移率是局部进展期肠癌治疗的“困局”,也是复旦大学附属肿瘤医院放疗科章真教授、朱骥教授多年攻关的重要方向之一。

新治疗“组合拳”疗效显著

术前疾病缓解率较过去实现翻番

肿瘤医院章真教授、朱骥教授领衔的研究团队自2012年起即对伊利替康这一传统药物用于直肠癌新辅助化放疗进行了探索。通过系统的文献回顾,团队敏锐的选择了UGT1A1作为伊利替康的剂量引导基因,通过连续的剂量爬坡研究、平台期扩展研究奠定了前期的研究基础。2015.12年起,联合全国17家医院,将360位年龄分布在24岁~75岁、肿瘤病灶位置距离肛门≤10cm,分期为T3/T4伴或不伴淋巴结阳性的II/III期直肠癌患者,随机分成“卡培他滨+伊立替康联合长程放疗”治疗组(下文简称:研究组)和“卡培他滨单药联合长程放疗”治疗组(下文简称:对照组),在为期5周的化放疗后等待8周进行根治性手术(期间增加一次间隔期化疗),结果显示:与对照组相比,研究组肿瘤消失(CR)的概率较对照组显示出翻番的喜人成果。

朱骥教授介绍说,对于局部进展期直肠癌患者,我们此次临床试验方案紧紧铆牢“基因表型”,也就是时下谈及最多的“肿瘤精准治疗”。

据了解,在入组此项研究前每位患者必须要先行进行相关基因位点的检测。已有的相关研究已经证实,UGT1A1野生型和杂合突变型的肠癌患者对于伊立替康药物剂量耐受性较纯合突变患者显著增加。因此,只有基因表达为野生型或杂合突变型的肠癌患者才能入组,而纯合突变型的患者对伊立替康药物耐受性较差,容易出现严重的不良反应,因此被认为不适于这样的治疗模式,未纳入研究人群。

“尽管我们在研究组方案中增加了一种名为伊立替康的化疗药物,患者的毒性反应会呈明显增加,但我们发现患者的情况处于临床可控水平。”

研究团队在回顾性分析时发现,因为各种原因导致伊立替康的周剂量应用不足、用药次数1~3次的患者,其疾病缓解率率仅为20%;而足量应用伊立替康,且用药次数达4~5次的患者,可增至近40%。

中国原创研究破解直肠癌新辅助治疗“困局” 术前肿瘤病灶完全缓解率从8%提升至34%

章真教授带领同仁一起开展学术科研讨论会

“我们建议,未来临床过程中若要获得较为满意的肿瘤退缩效果,在新辅助化疗过程中应尽可能让患者使用伊立替康达到周剂量标准且用药次数达到4次及以上。”章真教授说。

新方案仍需关注治疗安全性

全面提升肠癌新辅助治疗水平

肠癌新辅助治疗在近十年获得了飞速的发展。从德国CAO/ARO/AIO-94研究中的化放疗后手术8%病理完全缓解率,经过10数年对新辅助治疗模式的持续努力,到CinClare研究,我们看到病理完全缓解率提升至34%。“许多原本失去手术机会的患者,经过新辅助放化疗获得了手术根治的机会,更重要的是一些保肛意愿强烈的患者,在经过一段时间的新辅助放疗后,病灶缩小,达到了保肛且能手术根治的机会,这让我们看到多学科综合治疗的显著优势和成效。”章真教授很是欣喜地说。

项目主要研究者朱骥教授表示,我们认为此项研究成果对于这两类患者能够获得最大程度获益。第一类是首次就诊不能达到满意的肠癌根治切除的患者,通过本方案治疗后赢得可根治切除的机会,达到更好远期生存获益;第二类是首诊不能保肛,如有强烈的保肛意愿、肿瘤负荷不大的低位直肠癌患者,可以通过这样的治疗模式给患者一个肛门保留的机会。获取更多前沿科技信息访问:https://byteclicks.com

据悉,复旦肿瘤在直肠癌新辅助治疗领域还在持续的进行探索。另一项主要针对低位初始不能保肛的直肠癌患者的研究项目已经启动(CARTOnG-2001),期望通过模式的优化,让低位直肠癌患者获得一个肛门保留的机会,项目已有来自22个省市的68家中心有意向加入。另外,针对“放疗+免疫”的强强联合模式,研究团队也正在进行从基础到临床的多方面的研究,探索最佳组合形式。蔡三军教授表示,肿瘤治疗亟需多学科深度融合与参与,在保肛外科技术达到“极限”的时候,我们需要通过多种治疗方式的组合应用,为保肛提供新的策略和可能,让更多肠癌患者既获得保肛机会,又能获得长期生存率。[上海复旦大学附属肿瘤医院]

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