西安交大科研人员发现一种新的放疗敏感靶标

目前,手术治疗、放疗、化疗和生物治疗仍是恶性肿瘤的主要治疗措施。肿瘤细胞的放射抵抗是目前制约放疗效果的关键因素。甄别不同肿瘤细胞的放射敏感基因和放射抵抗基因有助于深入了解细胞应对放疗损伤的调控机制,发现新的治疗靶点是分子放射生物学领域亟待解决的重点问题。

西安交通大学医学部基础医学院细胞与遗传学系黄辰教授课题组与耶鲁大学周江兵课题组合作,于10月1日在Nature Cell Biology杂志发表论文“LRRC31 inhibits DNA repair and sensitizes breast cancer brain metastasis to radiation therapy”。 研究团队利用“CRISPR-Cas9基因敲除文库”技术筛选肿瘤细胞放疗反应相关基因,发现LRRC31是一个新的放疗敏感基因,在乳腺癌细胞过表达LRRC31显著抑制DNA损伤修复反应进而增强对放疗的敏感性。进一步研究显示:LRRC31通过LRR结构域与DNA损伤修复反应蛋白Ku70/Ku80形成复合物, 阻遏DNA-PKcs聚集到DNA双链的断裂处,并且抑制其磷酸化激活;同时,LRRC31结合ATR(一种重要的DNA损伤监视器),减少ATR-MSH2二聚体的形成(见图1)。LRRC31与DNA损伤修复反应分子的这种竞争性结合削弱了非同源化重组修复反应(NHEJ),促进了细胞对放射的敏感性。利用“ABTT-NPs”纳米载体包裹LRRC31基因对乳腺癌脑转移荷瘤小鼠进行治疗,证实LRRC31具有显著的放疗增敏效果。该研究为阐明肿瘤放疗反应的分子网络调控机制和寻找放疗增敏药物靶点提供理论依据,并通过“纳米靶向给药联合放疗”探索出治疗脑转移瘤的一种新策略,具有重要的科学意义和临床参考价值。

西安交大科研人员发现一种新的放疗敏感靶标

图1 LRRC31通过竞争性结合Ku70、Ku80、ATR和MSH2抑制DNA-PKcs募集和激活,削弱NHEJ修复反应,紊乱细胞周期,诱导凋亡,增强细胞放疗敏感性

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论文第一作者为西安交通大学医学部基础医学院细胞生物学与遗传学系副教授陈妍珂及其硕士研究生姜婷,论文通讯作者为耶鲁大学医学院周江兵教授和西安交通大学黄辰教授。黄辰教授课题组近年在肿瘤表非编码RNA、表观遗传调控以及染色质空间构象等方面做了大量的研究工作,在疾病标志物筛选与转化领域进行了探索,先后获得5个自闭症血清标志物发明专利,为自闭症诊断提供了新的方法,开拓了心理应激与人类疾病的研究方向,揭示了心理应激激素促进肿瘤发生发展以及引起雄性大鼠生殖障碍的分子机制。

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