新研究揭示骨质疏松症治疗的新靶点

骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，会导致骨骼变得脆弱、易碎，容易断裂。每年因骨质疏松症导致的骨折高达 890 万次，平均每三秒钟就会发生一次骨折。尤其是老年人，由于体质虚弱，很容易患上这种疾病，并且通常需要长期的治疗和支持。随着医疗技术的进步和老龄化人口的增长，骨质疏松症带来的医疗负担也越来越重，这凸显了对有效治疗手段的迫切需求。

特立帕肽是一种甲状旁腺激素 (PTH) 衍生的药物，已被证明对骨质疏松症患者有显著的骨骼促进作用。特立帕肽通过促进成骨细胞的分化和成熟来促进骨骼形成，但同时也会促进破骨细胞的分化，这些细胞负责骨吸收。这种双重作用虽然对骨骼重塑至关重要，但也会减弱特立帕肽的治疗效果。因此，需要深入研究 PTH 信号传导在骨骼重塑中的分子机制。

为了解决这一问题，东京理科大学的团队进行了系列实验，研究成骨细胞中 PTH 信号传导的下游基因。他们在 2024 年 5 月发表在《细胞生理学杂志》上的研究中指出，日本约有 1280 万人患有骨质疏松症，严重影响了他们的生活质量。特立帕肽虽然能够促进骨形成，但其促进骨吸收的作用也可能限制其疗效。

研究人员使用特立帕肽治疗培养的小鼠成骨细胞和小鼠，通过先进的 RNA 测序分析评估了基因表达变化。他们发现了一个新的 PTH 诱导基因——Gprc5a，这个基因编码一种孤儿 G 蛋白偶联受体，之前曾被作为潜在治疗靶点研究。Gprc5a 在成骨细胞分化中的确切作用尚不清楚，但研究发现，PTH 诱导可以激活环磷酸腺苷 (cAMP) 和蛋白激酶 C (PKC) 信号通路，从而导致Gprc5a的过度表达。

有趣的是，转录抑制会抑制Gprc5a的上调，但抑制蛋白质合成不会，这表明Gprc5a可以作为直接靶基因在响应 PTH 信号时早期转录。进一步研究发现，Gprc5a 的下调会促进成骨细胞的增殖和分化。这些结果表明，Gprc5a 在成骨细胞中起到负向调节作用。

此外，研究人员还发现 Gprc5a 与骨形态发生蛋白 (BMP) 信号通路中的 Activin 受体样激酶 3 (ALK3) 互作，Gprc5a 的过度表达会抑制 BMP 信号传导。Gprc5a 通过部分抑制 BMP 信号传导，对成骨细胞的增殖和分化产生负向调节作用，是一个新的 PTH 诱导靶基因。获取更多有价值信息 访问：https://byteclicks.com

Gprc5a 可能作为特立帕肽促进骨形成作用的负反馈因子，抑制 Gprc5a 功能可能提高特立帕肽对无反应患者的疗效。这项研究揭示了骨骼重塑的复杂过程，并为骨质疏松症的治疗提供了新的希望。未来，他们希望这些发现能够改善骨质疏松症患者的生活质量并延长其寿命，同时为开发更有效的治疗方法铺平道路。