研究人员发现新型肺纤维化致病机制

国立台湾大学医学院药理所杨铠键副教授研究团队发现内质网蛋白thioredoxin domain containing 5 (TXNDC5)在肺纤维化形成中扮演重要角色,此新发现对于肺纤维化之治疗提供了新方向。该论文于2020年8月26日刊登于顶尖期刊「自然通讯」 (Nature Communications)。

特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF) 是一种最常见且最致命的间质性肺病,临床上可以用于治疗IPF患者的药物选择很稀少,治疗效果也不是很明确,使得IPF病患在治疗上遇到许多困难,预后也很差,往往需要进行心肺移植才能存活。因此找出新的IPF致病机转,并借此开发新型治疗IPF的策略及药物,对改善IPF患者临床照护与预后,是一个迫切需要投入研究量能的重要课题。

图一:利用诱导型CRISPR Cas9基因编辑技术敲除纤维母细胞中TXNDC5基因表现,能有效减缓肺纤维化之进程
图一:利用诱导型CRISPR Cas9基因编辑技术敲除纤维母细胞中TXNDC5基因表现,能有效减缓肺纤维化之进程

内质网蛋白TXNDC5是一种蛋白质双硫异构酶(protein disulfide isomerase,PDI),主要位于细胞的内质网,其功能被认为和催化蛋白折叠以及参与胞内氧化还原反应有关。杨老师实验室团队于2018年研究发现TXNDC5在心脏纤维化中扮演重要角色(Shih YC and KC Yang, Circ Res 2018, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312130)。博士班学生李姿涵延续在心脏的研究,发现TXNDC5在肺脏纤维化的形成也具有不可或缺的角色。TXNDC5主要透过影响肺脏纤维母细胞中TGFbeta receptor I的稳定性及表现量来强化TGFbeta讯息传递路径,造成肺脏纤维母细胞的大量活化增生及胞外基质堆积,引起肺脏纤维化。研究团队在IPF病患肺组织以及肺脏纤维母细胞中发现TXNDC5基因及蛋白表达量比正常人高,而在小鼠的肺脏纤维化动物模型中也证实,利用诱导型CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除纤维母细胞中TXNDC5基因表现,能有效减缓肺脏纤维化之进程并改善肺功能。未来杨老师团队也将开发抑制TXNDC5活性的药物,可望能作为肺脏纤维化病患的新型治疗药物。

杨老师表示,器官纤维化是组织受损后的修复反应,但持续而过度的纤维化却也是造成器官功能丧失甚至走向衰竭的重要原因,目前针对器官纤维化缺乏专一而有效的治疗药物,未来希望能将实验室开发抑制TXNDC5的药物应用在心脏及肺脏纤维化的患者,也将着手探讨应用在其他组织纤维化(如肾脏及肝脏纤维化)相关疾病的可能性,希望也能为慢性肾病变及肝硬化患者的治疗带来新的曙光。

图二:TXNDC5透过影响肺脏纤维母细胞中TGFbeta receptor I的稳定性及表现量来强化TGFbeta讯息传递路径,造成肺脏纤维母细胞的大量活化增生及胞外基质堆积,引起肺纤维化。
图二:TXNDC5透过影响肺脏纤维母细胞中TGFbeta receptor I的稳定性及表现量来强化TGFbeta讯息传递路径,造成肺脏纤维母细胞的大量活化增生及胞外基质堆积,引起肺纤维化

实验室的核心研究人员还包括博士班叶志凡医师、硕士毕业生李尹彤、施盈均博士、博士生陈彦廷及洪振庭、硕士毕业生游闵亦及吴佩蓁,合作伙伴林颂然教授、林水龙教授、曹伯年教授,以及芝加哥大学Yun Fang副教授。详细研究成果请参阅正式发表的全文( https://rdcu.be/b6thL )

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