浙大学者发现永久性脑缺血的潜在治疗新策略

日前,国际著名细胞生物学杂志《自噬》(Autophagy)在线发表了浙江大学药学院陈忠教授、张翔南教授课题组的最新研究成果。他们在研究中首次揭示了BNIP3L的泛素化降解是永久性脑缺血过程中线粒体自噬缺失的重要原因,发现通过抑制BNIP3L泛素化降解实现线粒体自噬的重启可能是永久性脑缺血的潜在治疗新策略,并为将卡非佐米用于缺血性脑损伤的治疗提供重要的实验依据。

缺血性脑卒中,又称脑缺血,是一类由于血管狭窄或闭塞造成的脑供血不足引起的神经系统疾病,具有高发病率,高致残率,高致死率及高复发率等特点。

目前,脑缺血最有效的治疗手段是在短时间内疏通堵塞的血管,让脑部血流尽快得到恢复。美国食品药品管理局(FDA)唯一批准用于缺血性脑卒中治疗的药物是一种名为组织纤溶酶原(tPA)的溶栓剂,但tPA的治疗时间窗狭窄,只有在脑缺血后很短的时间内给予才能起效,许多患者无法在有效时间内接受治疗,脑血管永久性阻塞,即发生永久性脑缺血。由于脑缺血病理机制十分复杂,对于这部分患者,目前尚缺乏有效的药物干预靶标和治疗药物。

浙江大学药学院陈忠教授、张翔南教授课题组前期研究发现脑缺血后的血管复通,即脑缺血再灌注可激活神经元内的线粒体自噬,机体通过自噬-溶酶体途径选择性地清除损伤的线粒体从而减轻神经损伤。在这一过程中,线粒体蛋白BNIP3L是介导线粒体自噬的关键。然而,研究团队发现,一旦形成永久性的脑缺血后,这种保护作用的线粒体自噬却始终无法发生。并且,有意思的是,该过程中BNIP3L蛋白二聚体的表达发生特异性降低。

这两者有着什么联系呢?浙大团队组利用BNIP3L基因敲除小鼠,CRISPR-Cas9技术及病毒介导的蛋白过表达等多种手段,发现在永久性脑缺血过程中恢复BNIP3L的表达可通过重启线粒体自噬发挥神经保护作用,提示BNIP3L的丢失是永久性脑缺血中线粒体自噬缺失的重要原因。

进一步,课题组发现在永久性脑缺血过程中BNIP3L是通过泛素-蛋白酶体途径被降解的,抑制蛋白酶体活性可抑制永久性脑缺血过程中BNIP3L的丢失并激活线粒体自噬。基于此,课题组猜测临床上用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂可能可用于缺血性脑损伤的治疗。于是,课题组进一步选择了临床上安全性较高的卡非佐米来验证他们的猜想,发现卡非佐米可抑制永久性脑缺血过程中BNIP3L的降解,激活线粒体自噬并发挥神经保护作用。

浙大学者发现永久性脑缺血的潜在治疗新策略

张翔南表示,上述发现解释了永久缺血过程中神经元线粒体自噬无法发生的原因,让我们对脑缺血疾病过程中线粒体自噬调控的规律有了新的认识。并且,防止BNIP3L降解可能是治疗脑缺血的一种药物干预新策略。课题组正在继续深入研究,以期进一步揭示BNIP3L被降解的机制,并在此基础上寻找更为安全有效的药物干预靶标。

本课题受到国家自然科学基金委优青项目与中央高校基本科研业务费专项资金的资助,本文第一作者为药学院博士生吴晓丽与博士后郑艳榕,通讯作者为药学院张翔南教授与陈忠教授。

浙大学者发现永久性脑缺血的潜在治疗新策略

全文链接:https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1802089

上一篇:

下一篇:


标签