全球新冠感染治疗药物进展概况（抗病毒类）
当前感染新冠病毒的治疗药物分别是已有药物的功能测试和新药研发。全球对新冠药物的研发速度高于常规研发速度，一方面新冠药物为药企的优先研发项目，另一方面许多国家加速了该类药物的审批程序。
据美国生物技术工业组织（Biotechnology Industry Organization，BIO）宣称，目前已有超过625种药物进行了新冠疗效测试。截至2021年10月18日已有254种抗病毒药物和363种其他治疗药物处于新冠治疗研发中，这其中大部分已经在治疗其他疾病方面批准上市或在新冠疫情前起步研发。
根据感染病毒后不同的病症（并发症）和疾病进程，德国研发制药商协会（VFA）将目前的新冠药物分为五类：
（一）抗病毒药物，抑制病毒进入人体细胞或抑制病毒在人体内繁殖。（二）心血管药物，保护心血管由新冠疾病引发的并发症；（三）免疫抑制剂，防止人体对新冠病毒免疫反应过激造成比病毒更大的损伤；（四）肺脏功能药物，保障肺脏器官在病毒感染期的正常功能，并尽可能无后遗症恢复健康；（五）新冠长期症（后遗症）药物，用于治疗急性新冠肺炎后病人仍长期出现的多种系统疾病，如疲倦、疼痛、味觉丧失等等。需要注意，在对早期新冠疾病患者（没有呼吸问题的感染）有疗效的药物，对于重度肺炎患者可能无效甚至有害，反之亦然。因此要对药物疗效进行准确和综合考量。
本文主要编译、总结第一大类抗病毒预防、临床治疗药物的主要情况，以 上呼吸道抗病毒药物、抑制病毒进入细胞的药物、细胞内阻断繁殖药物、增强免疫系统的抗病毒药物 四类划分。
一、上呼吸道抗病毒药物
此类药物多为鼻喷雾剂，包括：
——采用提取自红藻（Rotalgen）中的I型卡拉胶(iota-carrageenan)制备的鼻喷剂。
阿根廷研究人员在安慰剂试验中发现该感冒用药可以降低新冠病毒感染风险。奥地利生物技术公司Marinomed目前在英国进行着类似研究，验证该有效成分的吸入治疗效果或作为卡拉胶锭剂使用。
——树状物分子SPL7013
澳大利亚生物科技公司Starpharma宣称一种树状物分子SPL7013为活性成分的鼻喷剂在细胞培养试验中可以抑制病毒进入细胞。SPL7013是市场上已批准上市药物，但在新冠临床治疗上尚未验证有效性。
——氮卓斯汀（Azelastin）
德国悟兹法姆药业（URSAPHARM）、奥地利Cebina公司、匈牙利佩奇大学（Uni.Pécz）共同研究发现，含有氮卓斯汀（Azelastin）的抗过敏鼻喷雾剂可有效抗新冠病毒，在德国科隆医科大学开展的II期临床试验证明，氮卓斯汀能在一周内快速降低上呼吸道的病毒载量。
——一氧化氮鼻喷雾剂
加拿大生物技术公司SaNOtize研发治疗COVID-19的一氧化氮鼻喷雾剂，据称在英国开展的II期临床试验证明，在用药24小时之内可以明显降低感染者的病毒载量，目前计划在加拿大开展III期试验。
二、抑制病毒进入细胞的药物
2.1病毒进入细胞主要依靠关键受体血管紧张素转化酶2（ACE2）和跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）。
2.1.1抑制病毒进入细胞的策略之一就是释放大量自由漂浮的ACE2受体来“粘合”病毒。
——奥地利Apeiron生物技术公司开发的浮动ACE2药物为APN01（或称rhsACE2），在临床II期重症患者试验中可以减少通气（呼吸机）天数、降低病毒载量。此外该公司的APN01参加了美国II期激活-4d RAAS试验。
——德国生物技术公司Formycon采用同样策略研发名为FYB207的有效成分，其ACE2抗体融合蛋白可有效结合SARS冠状病毒，并完全防止细胞感染。该药计划在2021年第四季度开展志愿者试验，并有望在2022年获得紧急批准。
2.1.2通过阻隔TMPRSS2蛋白抑制病毒入侵。
——卡莫司他（Camostat）是该治疗策略的热门成分，已有多个方案进入III期试验，且在小规模研究中取得积极结果。德国柏林夏里特研究机构采用“卡莫司他+氯硝柳胺（Niclosamid）”进行临床试验。韩国大熊制药相关试验因临床参与度不够目前还没有明确结论。
——德国联邦教研部资助的一项研究，临床试验将萘莫司他（Nafamostat）静脉给药，其抗病毒活性是卡莫司他的50倍，计划开发萘莫司他的鼻喷剂。
——以色列红山生物制药（RedHill Biopharma）将原用于治疗胰腺癌治疗的一种丝氨酸蛋白酶抑制剂RHB-107（upamostat）开展II/III期轻、中度症状新冠病人临床研究。
——美国华盛顿大学圣路易斯医学院开发MM3122化合物阻断TMPRSS2，将与ProteXase治疗公司开展下一步合作。
2.1.3通过抑制TMPRSS2的形成
——中国开拓药业在研前列腺药物普克鲁胺（Proxalutamid），在新冠临床研究显示可以降低新冠住院患者超过90%的病亡率，同时显著缩短医治疗程。普克鲁胺是全球进入III期注册性临床试验（在14个国家上百家医疗中心开展，目前已经在美国、中国、菲律宾和巴西等国获批）用于治疗新冠重症患者的小分子口服药物，并于10月1日在美国的临床中心完成首例患者入组及给药。
2.2 新冠病毒抗体药物
采用基因技术的抗体药物是目前研究最多的种类。研究人员从已康复病患的血浆中筛选最优的病毒抗体，并针对性修改（如延长在生物体内的停留时间），随后采用基因技术在细胞培养物中大量制造。美国已经审批多种抗体药物紧急使用上市，欧洲药品管理局（EMA）目前针对以下厂商的抗体药物开展审批程序或滚动审查：美国礼来（Lilly）、再生元/罗氏、韩国Celltrion生物医药、葛兰素史克/美国Vir Biotech。针对欧洲部分国家希望在本国许可此类药物的紧急使用，欧洲药品管理局为这些国家的卫生部门拟定了针对性建议。
目前主要的抗体药物情况如下：
——美国礼来公司与加拿大AbCellera公司、中国上海君实生物公司合作开发的抗体“Bamlanivimab”和“Etesivimab”。在III期联合用药试验中将重症从1.95%（安慰剂）降到了0.5%（有效成分）。根据11月2日欧洲药品管理局消息，因礼来公司决定，目前停止了对该药物的滚动审查。
——美国再生元和瑞士罗氏公司开发的抗体药物“REGN-COV2”包含“Casirivimab”和“Indevimab”两种单克隆抗体。在II/III期门诊试验中，该药物将住院率和病亡率分别降低了70%。另据一项III期试验，该药物有助于新感染的无症状感染者，将病毒载量降低90%，降低50%出现症状的风险。再生元得到了美国政府在大规模生产上的支持，同时该公司也正在测试研发三重抗体组合药物“REGN-COV3”。
——韩国生物医药公司Celltrion开发了抗体药物Regdanvimab (CT-P59)，目前正在进行II/III期临床治疗试验和III期的暴露后预防试验。治疗研究的中期结果显示能够缩短痊愈时间和降低中低症状向重症演化。目前欧洲药品管理局已经开展对该药的滚动审查，在韩国已获准向特定风险病患使用。
——葛兰素史克/美国Vir Biotech联合研发抗体“Sotrovimab = VIR-7831”，是以2003年sars病毒患者血液抗体为模型，目前正在美国国立卫生研究院启动的activ3临床试验框架下开展II/III期COMET-ICE试验。根据前期试验结果，该抗体能分别降低住院率和死亡率85%。葛兰素史克获得了在美国的紧急授权，欧洲药品管理局对希望先期使用的欧盟成员国出具了使用评估，公司已递交滚动审查申请。美国Biogen公司和中国药明生物将参与药品生产。
——英国阿斯利康开发基因技术生产含抗体“Tixagevimab”和“Cilgavimab”的药物AZD7442，其特点是可以在人体血液中存留较长时间。在III期治疗试验中可以降低重症和病亡风险，同时正在测试其预防效果。公司在欧洲药品管理局申请了该药预防效果的滚动评估。在实验室中，AZD7442中和了病毒的德尔塔变种。瑞士龙沙集团（Lonza）在美国的生产工厂将参与药品的生产。
此外，全球还有众多抗体药物项目研发，在此不再赘述。
2.3纳米抗体药物
与传统抗体药物不同，纳米抗体来自羊驼（Lama 和 Alpaka），比人体抗体更容易生产并可在室温存储更长的时间。开展此方向研究的团队包括比利时根特大学、美国德克萨斯大学奥斯汀分校和德国灵长类研究中心的联合团队，美国匹兹堡大学，俄亥俄州立大学、德国波恩大学、马克斯普朗克生物物理化学研究所等等
三、细胞内阻断繁殖的抗病毒药物
此类药物为可以轻松进入细胞的小分子活性物质，通常通过化学合成方式生产。目前多数药物是之前针对其他病毒感染开发的。
——通过阻断病毒酶（RNA聚合酶）策略研发的药物包括：瑞德西韦（Remdesivir），该药目前在50个国家获得批准，在127个国家进行销售。莫纳皮拉韦（Molnupiravir），自2021年10月25日在欧洲药品管理局进行新冠疾病治疗的滚动审查，于10月11日在美国申请紧急使用授权。日本富山大学研发的法匹拉韦（favilavir）抗病毒药物。美国Atea公司的在研口服抗病毒药物AT-527，目前正与瑞士罗氏公司开展II期新冠病毒研究，计划开展III期临床治疗研究。
——通过阻断新冠病毒主蛋白酶（3CL protease）研发的药物包括：美国辉瑞新研发的PF-07321332，目前正结合利托那韦进行III期临床治疗，预计于2021年底公布结果。德国吕贝克大学早年开发的α-酮酰胺（Alpha-Ketoamide）。日本盐野义制药和北海道大学合作研发的S-217622，目前正进行II、III期临床治疗。德国电子同步加速器研究所和伯纳德诺赫特热带医学研究所共同筛选的Calpeptin 和 Pelitinib候选药物。等等
——以病毒蛋白PLpro(木瓜蛋白酶)为靶点（PLpro在新病毒颗粒的成熟和释放中发挥作用，并抑制1型干扰素的产生）的药物：德国美因茨大学、吉森大学和维尔茨堡大学研究发现了Plpro抑制剂，目前仍需检测人体适用情况。美国德克萨斯大学研究发现司美匹韦（Simeprevir）、帕利瑞韦（Paritaprevir）和伐尼瑞韦（Vaniprevir）能阻断Plpro，同时在细胞培养中与瑞德西韦协同使用对抑制病毒繁殖的效果好于单独使用瑞德西韦。
——以人体细胞内的MEK激酶为靶点：德国蒂宾根生物制药公司Atriva Therapeutics对其研发中的新型抗病毒药剂ATR-002进行测试。2021年进行了II期中、重病症诊断治疗。德国联邦教研部为此项目资助1140万欧元。
——其他制药原理还包括：
生物制药公司Veru开发VERU-111，通过破坏病毒沿微管的运输而具有广泛的抗病毒活性，该公司启动III期临床试验以评估VERU-111治疗COVID-19的有效性和安全性。
德（歌德大学）英（肯特大学）科研团队在磷酸戊糖代谢过程中确定了治疗新冠疾病的新靶点，联合使用2-脱氧-d-葡萄糖和Benfooxythiamin抑制受感染细胞内新冠病毒的复制。
美国Innovation Pharmaceuticals公司研发的Brilacidin通过破坏病毒膜完整性直接攻击冠状病毒，对细胞培养物中的不同病毒株具有SARS-CoV-2的有效抑制作用。目前公司正进行II期临床治疗试验，美国FDA给予其“快速通道”。
西班牙公司研发药物litidepsin，该活性成分与病毒复制所需的一种人类蛋白质EF1A结合，抑制病毒高效地繁殖。
此外包括青蒿素、伊维菌素、氯硝柳胺等多种活性成分用以测试新冠疾病的有效性上。
四、增强免疫系统的抗病毒药物
——AiCuris是2006年从德国制药巨头拜耳（Bayer）拆分出来的一家公司，专注于发现和开发治疗传染病的药物。该公司研发的含有副痘病毒的刺激性免疫调节剂已完成I期临床试验，目前正针对新冠病患开展试验。
——干扰素作为免疫调节剂，在针对新冠病毒方面由生物学家分为α、β和λ干扰素。
迄今为止，针对α、β干扰素的研究没有找到有效治疗新冠疾病证据，仅有印度公司Cadila研究的聚乙二醇化干扰素（alpha-2b）取得了III期试验（PegiHep）成功，并在印度提交了审批申请。
此外，加拿大多伦多大学健康网络（UHN）和多伦多肝病中心的研究人员通过一项临床II期试验发现，聚乙二醇干扰素lambda（peginterferon-lambda）可以加速新冠病患康复。该干扰素会激活抗病毒反应，但主要在肺部、肝部和肠细胞内发挥作用，可以避免在其他器官使用其他干扰素引发的副作用。美国艾格尔生物制药公司也开发了该有效成分用于治疗丁型肝炎。
德国Ethris公司研发的ETH47药物也采用了聚乙二醇干扰素lambda的策略，但药物本身不含lambda，而是通过mRNA刺激细胞产生该干扰素。用法为呼吸道，目前仍需要临床诊疗验证。
参考资料：
4. https://www.jmwiarda.de/2021/09/22/was-die-neue-regierung-anpacken-muss/
